por Hugo Tanno

Hepatitis virales

Esta enfermedad es un ejemplo en medicina de lo que se puede calificar como variabilidad biológica, ya que sus formas clinicas de presentación son de lo mas diversas, desde una modalidad absolutamente asintomática, solamente detectable por estudios serologicos, a una sobreaguda y fulminante que lleva a la muerte con la mas florida sintmatologia de la insuficiencia hepática. Entre estas dos formas clinicas existe un amplio abanico de posibilidades intermedias que han sido caracterizadas con diversas denominaciones, ya muchas de ellas en desuso.

Fisiopatología. Para poder exponer los aspectos fisiopatológicos mas importantes de esta enfermedad, conviene revisar los agentes etiológicos que la producen. En la actualidad se conocen diferentes agentes virales capaces de producir daño hepático; los mas comunes son los virus A, B, C, D y E. Los virus Cy E corresponden a las antiguamente llamadas formas no A no B

Se han reconocido otros agentes etiológicos como causas de la hepatitis viral aguda: los virus de Epstein-Barr (mononucleosis infecciosa), del herpes simple tipo I, de la rubéola congenita, Coxsackie, de la fiebre amarilla y la fiebre hemorragica argentina, etcétera.

Se describiran muy brevemente ciertas características importantes de los cuatro agentes mas comunes.

Virus A. Aislado en la decada pasada, esta constituido por una particula de 227 nm de diámetro, de estructura bastante homogénea, formada por dos cadenas de ARN. La replicación del virus se hace en el hepatocito, y se excreta por el arbol biliar al intestino, haciendo que sea la materia fecal su vehículo de contagio. El periodo de viremia es corto, y por tal motivo la sangre y otros humores son poco infectantes. Las excretas que contaminan los alimentos hacen que la via oral sea la principal ruta de contagio.

El periodo de incubación es relativamente corto (4 semanas) y su excrecion por materia fecal bastante limitada (2 semanas). esto hace que el peligro de contagio exista unicamente al final del periodo de incubación y al inicio del periodo de estado. En el hombre el cotagio se produce de persona a persona.

Virus B. Cronológicamente fue el primero en ser descubierto a mediados de la decada del 60. esta compuesto por una doble estructura. La superficial, lipoproteica, se conoce como antigeno de superfici del virus B (HbsAG) y que es la que durante años sirvio como marcador humoral del virus (“antigeno australiano”). La estructura central, formada por ADN, se denomina core y se conoce con las siglas HbcAG. Constituye un sistema antigenico diferente y es el que condiciona la infectividad viral.

La replicación del virus B se hace en el hepatocito, sinteticandose la capsula en el citoplasma y el core en el núcleo. Existe un tercer sistema antigenico conocido con la sigla de HbeAG/Beca que pareciera corresponder a un metabolito del core. La presencia del HbeAg guarda relacion con la síntesis de ADN polimerasa de origen viral y es la expresión de la capacidad infectiva del virus.

Recientemente se ha incorporado en la rutina del laboratorio la determinación del ADN del virus. La presencia del ADN en suero es reconocida como el marcador de mayor fidelidad de replicación viral y su detección tiene importancia en los pacientes crónicos para definir posibles terapeuticas. La técnica de RPC (reaccion de polimerasa en cadena) es la de mayor sensibilidad para su búsqueda.

La sangre y todos los humoresorganicos se hallan contaminados, constituyendo estos el principal vehículo de contagio, ya sea por via oral o parenteral.
Su periodo de incubación se halla habitualmente entre 2 y 3 meses.

Virus C. Este virus todavía no aislado ha sido sintetizado por ingenieria genetica y a partir de su síntesis se han producido técnicas que permiten identificar a los pacientes portadores del anticuerpo (IgG); mas recientemente, el desarrollo de técnicas de RPC ha posibilitado la identificación del antigeno viral, el virus fue clasificado como un flavivirus (RNA). Se trasmite por sangre o derivados de la misma y es muy discutida su trasmisión sexual. La trasmisión vertical tampoco pareciera tener la importancia que tiene en la forma B. El mecanismo de lesion seria cototoxico directo, aunque no se descarta la posibilidad de algun mecanismo inmunológico indirecto.

Virus delta. Necesita la presencia del virus B para su multiplicación. Puede trasmitirse simultáneamente con el virus B o bien como infección sobreagregada a un portador crónico del virus B. Es el agente causal de un numero importante de formas graves (crónicas y fulminantes).

Virus E. Fue descrito recientemente y pertenece a la familia de los Calcividirae (RNA). Es un virus de corta incubacion (3 a 4 semanas) y se contagia por via oral (aguas contaminadas). No se dispone por el momento de un testde difusion clinica que permita su investigacion. No obstante, se estudia el anticuerpo en IgM que detecta a los pacientes con enfermedad aguda. A diferencia de las hepatitis por virus B, C y D que no va a la cronicidad. Se mecanismo de accion pareciera ser citopatogenico.

El mas estudiado por el seguimiento de sus marcadores humorales es el virus B. Si bien el mecanismo del daño es diferente, pareceria que los tres tipos virales no ejercen una accion citopatogena directa contra la celula hepatica, sino que el efector de ese daño seria el sistema inmunologico en su respuesta. En la infeccion por virus B, el linfocito T es el productor del daño celular. El deficit de sistema inmunologico explica la presencia de portadores sanos del virus B, asi como tambien variaciones de este deficit inmunologico puede explicar el pasaje a la cronicidad en la hepatitis B.

El core del virus (HbcAG) es el blanco para la respuesta inmune. De esta forma las celulas que presentan HbcAG son marcadas para la accion del linfocito T. En la historia natural de esta enfermedad va desapareciendo el HbcAG quedando solamente la replicacion del HbsAG. Este no es un marcador celular para la respuesta inmune, de forma tal que la enfermedad entra en remision por existir un cese en elmecanismo de lesion mediado por el sistema inmunologico.

En la hepatitis A existen evidencias de que el tipo de daño esta mediado por el sistema inmunologico, ya que por un lado no existen evidencias de leson en cultivos de tejidos, y por otro las transaminasas se elevan como expresion de necrosis en forma bastante paralela a la aparicion de anticuerpos IgM especificos contra el virus A.

Síntomas y signos. En su inicio la hepatitis viral aguda es asintomático en la mayor parte de los casos. Solamente al final de esa etapa se puede manifestar con síntomas que por lo general son inespecíficos, como astenia, anorexia, dolores musculares, artralgias y fiebre. La inespecificidad de las manifestaciones hace que esta enfermedad no sea siempre identifcada precozmente.

La convivencia con una persona afectada de una hepatitis A, o con antecedentes de inyecciones o trasfusiones en la hepatitis B yC, jerarquiza estos datos en el interrogatorio. La presencia de un rash urticariano y de dolor articular, especialmente en las pequeñas articulaciones, es comun en la forma B de hepatitis. La fiebre elevada, acompañda de ciertos trastornos gastrointestinales (vomitos, constipación o diarrea) es mas frecuente en la hepatitis A. Las formas C son por lo general poco sintomáticas.

La identificación de la enfermedad se hace a partir de la elevación serica de las transaminasas. En este momento el paciente puede tener ictericia o no, aunque por lo general la orina es colúrica. Se acentuan aqui los síntomas ya descritos y la palpación abdominal revela una hepatomegalia de diferente jerarquia, dolorosa a veces y con un discreto aumento en la consistencia. La hepatomegalia es un hallazgo frecuente en los niños (>75%), y en menor medida en el adulto; junto con los síntomas generales y orina oscura puede definir el diagnostico de una hepatitis aguda.

La intensidad de la ictericia es variable. La forma C es la que cursa con ictericia en un numero menor de casos, la B da ictericia con mas frecuencia; en la hepatitis A la icteria es comun en el adulto, mientras que en el niño predominan las formas anictericas.

La mejoria se evidencia por disminución del decaimiento, desaparición de ciertas alteraciones como elrechazo a determinados olores (ej.: cigarrillo), y aumento del apetito.

La palpación hepática y espenica se van modificando con la mejoria del paciente. La persistencia de una esplenomegalia, asi como el aumento del tamaño y la consistencia hepáticas, son indices de progresión de la enfermedad, y se los observa casi de rigor en las formas prolongadas y crónicas.

La aparicion de sueño exagerado, de alteraciones neuropsiquiatricas (trastornos de conducta, incoherencias) y de temblor extrapiramidal llevan a pensar en una insuficiencia hepática. Un signo tipico en estos pacientes es la asterixis; consiste en la imposibilidad de mantener la dorsiflexion de la mano y obedece al compromiso de la via extrapiramidal. Habitualmente el pacinte esta icterico y se agregan alteraciones de la coagulación (hemorragia intestinal, epistaxis, hemorragia en los sitios de puncion, etc.) es característico el aliento de olor dulce y fetido, conocido como aliento hepático (fetor hepático).

Metodología del estudio. El laboratorio es el complemento indispensable para confirmar una hepatitis aguda. En la mayoria de los casos la elevación de las transaminasas supera en 20 veces los valores normales, lo cual, unido a los dintomas y signos ya mencionado, constituye el elemento mas significativo para el diagnostico. El hemograma es habitualmente normal, con una discreta leucopenia y linfocitosis; la eritrosesimentaciones baja o poco elevada, mientras que las cifras de bilirrubina dependen del grado de ictericia.los marcadores humorales de virus A (IgM) y virus B (HBsAGG) son imprescindibles para una correcta diferenciación diagnostica, y tambien para el pronostico. En tal sentido debe tenerse en cuenta que la hepatitis A es por lo general benigna y que no se asocia a formas de evolucion crónica. En cambio, tanto la forma B como la C son mas severas, y un porcentaje variable (alrededor del 10%) pueden evolucionar a la cronicidad.

El seguimiento del paciente con hepatitis aguda se realiza sobre la base de los síntomas y signos ya mencionados, y de la evolucion de la bilirrubina y las transaminasas. Las variaciones proteicas, en especial el descenso de la albumina y el aumento policlonal de las inmonoglobulinas, son signos de evolucion crónica.

En las formas fulminantes, el descenso de la tasa de protrombina, la caida de los factores de coagulación y la disminución de la colinesterasasérica son lossignos humorales que mas ayudan al diagnostico.

La recuperación del paciente se manifiesta por el retroceso de la sintomatología clinica, la normalizacion de la palpación hepática y esplenica y la desaparición de las alteraciones de laboratorio, en especial las transaminasas sericas. En la hepatitis B debe sumarse la negativizacion del HbsAG.

Algunas hepatitis, por sus características propias, reciben una denominación especial.

Hepatitis colestasica

Predomina los signos de colestasis y el prurito; esta forma puede ser colestasica desde un principio o bien presentar un brote de colestasis en algun momento de la evolucion.

Hepatitis recidivante

Es aquella hepatitisque parece curada, con desaparición de los síntomas y valores de laboratorio normales o vecinos a la normalidad, que evoluciona por empujes y vuelve a presentar coluria y/ o ictericia con aumento en los niveles de transaminadas. Si bien cualquiera de los tres tipos de hepatitis puede desarrollar este cuadro clinico, se ha visto que este doble pico en las transaminasas es mas comun en las formas C.

Hepatitis anicterica

Es aquella hepatitis sin ictericia que se sospecha por sus sintomas y se confirma en el laboratorio. Es comun en la forma A del niño, pero se la encuentra con cierta frecuencia en la hepatitis B del adulto inmunodeprimido y mas a menudo en la forma C a cualquier edad de la vida. Es importante tener en cuenta esta forma, ya que se ha visto que en la hepatitis C y en la C existe una mayor incidencia de evolución a la cronicidad.

Hepatitis fulminante

Se reserva este nombre a las formas muy gravez de hepatitis aguda, que cursan con insuficiencia hepática manifiesta, la mayoria de las veces con síntomas neuropsiquiatricos. Su reversibilidad depende no solo de la intensidad de la necrosis, sino tambien de la capacidad regenerativa del higado. Últimamente se ha utilizado la determinación de la alfa-fetoproteina como expresión de regeneración hepática.

Estudios recientes demuestran que la hepatitis C tiene un pronostico diferente en las formas fulminantes si se la compara con formas A y B. La proporcion de sobrevidas en la C apenas supera eñ 10 %; este mal pronostico estavinculado, precisamente, a una insuficiencia en la regeneración hepática.

Hepatitis toxica

Diferentes sustancias químicas producen daño hepático. Antiguamente se relataban con frecuencia las hepatopatias producidas por toxicos directos; mas recientemente, con el uso de multiples fármacos en medicina, se ha ampliuado el espectro de la hepatoxicidad.

Con un criterio practico hoy en dia se conocen dos tipos de lesiones hepáticas por drogas:

a) drogas de toxicidad predecible. Son aquellas en las cuales el daño que ocasionan esta en relacion con la dosis administrada. Habitualmente el tipo de lesion es la necrosis, o bien las esteatosis; el periodo de lactancia entre la administración de la droga y el efecto es corto y depende de la dosis. Todas ellas tienen un modelo en animales de experimentación (C1C4, antimetabolitos, fosforo, etc)

b) drogas de toxicidad no predecible. Las lesiones no estan relacionadas con la dosis administrada y responden habitualmente a mecanismos de hipersensibilidad o de idiosincrasia. Otras veces el daño es causado por ciertos metobolitos toxicos. El tiempo de latencia y el tipo de lesion son variables, e incluyen las ya mencionadas formas colestasicas.

Ejemplos de lesion por idiosincrasia son las producidas por la clorpromazina y las sulfamidas; el ejemplo tipico e la accion de matabolitos toxicos es el de la isoniacida.

Sintomas y signos

El diagnostico es fundamental en un interrogatorio prolijo y exhaustivo en especial orientado al uso de fármacos o bien alcontacto con sustancias potencialmente toxicas. Extrahepatica de tales sustancias.

El paciente cn hepatopatia toxica puede cursar su enfermedad con ictericia o sin ella. La ictericia esta relacionada con el tipo de lesion (colestasis) y tambien con la jerarquia del daño. Por lo general el higado esta agrandado, con aumento de la sensibilidad y la consistencia. El bazo es normal, pero aumenta de tamaño en los casos que evolucionan ala cronicidad. De llegarse sa la insuficiencia hepática, las manifestaciones son iguales a las ya señaladas para la hepatitis viral.

Metodologia del estudio

Los datos de laboratorio dependen del tipo de daño y el grado de neocrosis, colestasis, esteatosis, etc.., que se hallan relacionados con el toxico implicado.

La biopsia hepática se utiliza a menudo con fines diagnosticos en estos pacientes, ya que la histologia permite reconocr el tipo de lesion vinculada al toxico supuesto y descartar otras noxas causales. Otro recuerso a tener en cuenta es la reexposición a la droga, en casos especiales y con las debidas precauciones (control estricto, autorización del paciente).

Daño hepatico por alcohol

El daño hepático causado por el alcohol esta en relacion con la cantidad y el tiempo del habito etílico, sin considerar otras variables inherentes al paciente (raza, sexo, estado nutricional, factores geneticos, etc.) que influyen en la calidad y jerarquia de la injuria alcoholica. La hepatitis alcoholica se produce por la exposición crónica altoxico, no obstantelo cual su presentación y periodo de estado permiten englobarla como enfermedad aguda.

Signos y sintomas. Las anamnesis del antecedente alcoholico es el dato mas importante. La frecuencia con que el alcoholico niega este dato hace que la informacion (tipo, cantidad, tiempo) a menudo sea suministrada por los familiares.

En el examen general del paciente es de importancia considerar su estado nutricional asi como tambien el ingreso calorico diario. La masa muscular tomada en los pectoraleso en eltriceps puede ser un buen reparo para evaluar.

Los signos y sintomas de la hepatitis alcoholica pueden ser muy variados. El estado de conciencia es bueno en las formas leves y moderadas, pero puede estar comprometido en las graves (obnubilacion, coma). En ocasiones es dificil de evaluar, ua que a menudo se suman signos neurologicos de supresion alcoholica; en estas corcunstancias el temblor es mas grueso, el delirio mas evidente, no hay aliento hepatico y las pupilas no estan midriaticas. Es frecuente la fiebre, a veces en picos.

La ictericia se relaciona con la seriedad del daño, aunque en algunos pacientes se vincula mas con la intensidad de la colestasis que con la severidad de la necrosis; en tales casos hay prurito evidente y el pronostico es mejor. Son frecuentes los estigmascutaneos de hepatopatia (palma hepatica, nevos estelares) y la hipertrofia parotidea. El higado esta agrandado en casi todos los pacientes, con aumento de la consistencia y dolor a la palpacion. En la mayoria de los casos hay esplenomegalia, con aumento franco en la consistencia del organo. En muchos pacientes se agregan sintomas extrahepaticos vinculados conla accion toxica del alcohol (diarreas, parestesias, dolor en miembros inferiores, dolores epigastricos por pancreatopatia, etc.)

Metodologia del estudio

La presuncion clinica de hepatitis alcoholica se confirma con los hallazgos humorales. Lo mas caracteristicos es la elevacion de la GOT por encima de la GPT en valores que no exceden los 400 mUi. Esto se acompaña de elevaciones considerables de la gamma-glutamil-transpeptidasa y de la fosfatasa alcalina. La formula hemtica muestra por lo general una anemia macrocitica con leucocitosis variable, y la eritrosedimentacion esta elevada. El aumento de la bilirrubina puede hacerse a expensas de ambas fracciones. Es comun encontrar una disproteinemia, caracterizada por hipoalbuminemia con aumento policlonal de las inmunoglobulinas. El compromiso del sistema de la coagulacion es frecuente en los casos graves, y constituye, junto con los valores de la colinesterasa, un marcador de pronostico.

La biopsia hepatica con o sin laparoscopia es el mejorrecurso para confirmar el diagnostico, siempre que el estado de la coagulacion del paciente lo posibilite, ya que la patente histologica en esta entidad es inconfundible.