Grandes síndromes

Una recopilación de los principales síndromes en la práctica médica.

por Dr José Luis Fedele

La leucemia linfoblástica agudas (LLA), comprende un heterogéneo grupo de desórdenes linfoides que resultan de la proliferación clonal y expansión de linfocitos inmaduros en médula ósea, sangre periférica y otros órganos.

Un mejor entendimiento de la biología de la LLA ha llevado a cambios en la clasificación patológica de la enfermedad, junto a la emergencia de nuevas terapias adaptadas al riesgo de cada grupo.

Durante las pasadas décadas, los avances en los tratamientos, llevaron a tasas de sobrevida prolongada en niños, cercanas al 80 %.

Hoy, tasas solo del 40 % pueden ser logradas en adultos, por adaptación de las estrategias terapéuticas de los niños a éstos últimos.

No obstante, con el mejor conocimiento molecular de los subtipos de LLA, el desarrollo de nuevas drogas y el conocimiento de las diferencias biológicas entre LLA de niños y adultos, se espera que la sobrevida de los adultos sea comparable a la pediátrica en los próximos años.

Fisiopatologia

La LLA tiene una incidencia global de 1 a 1.5 por 100.000 personas/año con una patente de distribución bimodal.

Tiene un claro pico de incidencia a los 4 a 5 años de vida, con una incidencia a esta edad de 4 a 5 por 100.000/personas/año; seguido por un segundo pico mas gradual a los 50 años, con una incidencia estimada de 2 por 100.000 personas/año.

La LLA es la leucemia más común en la infancia, representando aproximadamente el 80 % de las Leucemia Agudas de esta etapa de la vida; siendo solo el 20 % de las Leucemia Agudas de los adultos.

La LLA es de relativamente rara aparición en la infancia tardía, adolescencia y adultos jóvenes.

La causas de la LLA en la mayoría de los pacientes permanece siendo desconocida.

Se ha observado una alta incidencia de LLA en mellizos monocigóticos y dicigóticos, de pacientes con LLA, reflejando una posible predisposición genética.

Los pacientes con Síndrome de Down, Síndrome de Klinefelter y enfermedades relacionadas a excesiva fragilidad cromosómica tales como Anemia de Fanconi, Síndrome de Bloom, y Ataxia Telangiectásica, tienen también mayor riesgo de padecer LLA.

Recientes estudios han implicado un efecto protector del polimorfismo del gen de la Metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) en infantes y adultos para LLA, apuntando una vez más hacia la susceptibilidad genética como parte de la etiología de la LLA.

Recientes datos, indican que las traslocaciones más comunes de los genes preleucémicos, ocurren en la vida intrauterina, durante la hematopoyesis fetal, con eventos genéticos secundarios que ocurren luego en la vida pos-natal, dando lugar en ese momento al desarrollo del cuadro clínico.

Otros factores tales como infecciones han sido reportados como etiológicos en la patogenia de la LLA.

Asociaciones con el Virus Linfotrópico T Humano (HTLV-1), Epstein-Baar virus, HIV, virus de Varicela e Influenza, han sido sugeridas en la patogenia de procesos linfoproliferativos B y T.

Síntomas y Signos

La presentación clínica más usual de la LLA es no específica.

Los síntomas reflejan el fracaso de la función medular y/o de otros órganos por la infiltración blástica.

Lo habitual es que la aparición de los síntomas se manifieste en forma gradual o sub-aguda, en el curso de varios días o semanas.

Disnea, astenia, anorexia, mareos, e infecciones recurrentes son comunes a la presentación. Síntomas B (fiebre – sudores nocturnos – pérdida de peso), pueden ocurrir.

Los síntomas asociados a hiperleucocitosis, son raros en la LLA a diferencia de lo que ocurre en la LMA. Los síntomas relacionados al SNC, son comunes en algunos subtipos de LLA (LLA de células B maduras), y se relacionan a infiltración meníngea con parálisis de pares craneales o síndrome meníngeo, pero globalmente se observan sólo en 5 a 8 % de los pacientes.

También asociadas a LLA de células B maduras se pueden observar masas abdominales y/o síndrome de lisis tumoral espontáneo.

Al examen físico es común encontrar palidez, petequias o hematomas.

Las linfadenopatías o hepatoesplenomegalia, raramente sintomáticas, se observan sólo en 20 % de los pacientes. Cuando están presentes orientan fuertemente hacia un subtipo de células B maduras o T.

La presencia de lesiones óseas líticas e hipercalcemia son sugestivas de Leucemia/Linfoma T del adulto.

En el laboratorio inicial es común observar anemia con cifras de hemoglobina menores a 10 gr/dl en más del 80 % de los pacientes, plaquetopenia moderada y leucocitosis con linfocitosis. En el 50 % de los pacientes la cifra inicial de leucocitos es superior a 20.000 mm3, y en un 15 a 20 % se hallan cifras superiores a 100.000 mm3.

Se destacan la elevación casi constante de lacticodehidrogenasa sérica y acido úrico.

Metodología de estudio

Para el diagnóstico de LLA es importante obtener una cuidadosa historia clínica, exámen físico y exploración de sangre periférica y fundamentalmente de médula ósea.

Los hallazgos de la morfología, la inmunomarcación por citometría de flujo y la identificación de anormalidades citogenéticas de muestras obtenidas de sangre periférica y médula ósea, constituyen hoy, una herramienta ineludible para la correcta caracterización y tipificación de los distintos subtipos de LLA.

Los extendidos del aspirado medular muestran una celularidad aumentada con sustitución de gran parte de la médula por células blásticas.

Simultáneamente al estudio directo de la sangre y médula ósea, deben ponerse n marcha estudios por imágenes (Rx. tórax, ecografías, Tomografía Axial Computada, etc.), examen del líquido céfalo-raquídeo, laboratorio analítico completo, con evaluación de función renal, hepática, coagulación, iones y ácido úrico; así como cultivos para bacterias, hongos y estudios de afecciones víricas, en especial si el paciente está febril al momento de la presentación.

El diagnóstico diferencial debe establecerse con otras enfermedades onco-hematológicas y no onco-hematológicas.

Deben descartarse enfermedades como Púrpura Trombocitopénica Idiomática, Mononucleosis Infecciosa, Anemia Aplásica y Artritis crónica Juvenil.

El Neuroblastoma, a veces, puede llegar a producir una invasión de médula ósea masiva y confundirse con LLA en casos pediátricos.

En algunos casos pediátricos, la infiltración blástica medular suele ir precedida de pancitopenia periférica e hipoplasia medular transitoria y confundir al médico. En estos casos, la punción repetida a intervalos cortos y en distintos sitios puede ayudar a aclarar el diagnóstico.

Todas estas últimas situaciones, problemáticas en el pasado, se resuelven relativamente fácil hoy día gracias al aporte de la inmunomarcación y estudios citogenéticas.

En cuanto a la clasificación de las LLA, el Grupo Cooperativo Franco-Americano-Británico (FAB), distingue 3 subtipos de LLA (L1 – L2 – L3), basados en criterios morfológicos (tamaño celular, presencia de nucleolo, basofilia, vacuolación, etc.).

Actualmente, la distinción entre estos tres subtipos, carece de relevancia pronóstica, por lo cual está siendo prácticamente abandonada y fue reemplazada por una nueva, propuesta por la Organización Mundial de la Salud (WHO) que incluye criterios inmunológicos y anormalidades moleculares.

Así, con el inmunofenotipo, se pueden dividir en LLA pre-pre B, LLA pre-B, LLA común, y LLA de células B maduras, dentro de las células B y LLA pre-T, y LLA de células T maduras, para el grupo de las neoplasias de células T.

La co-expresión de marcadores de más de un lineaje se ve en 15 a 50 % de las LLA de adultos y 5 a 35 % de las pediátricas, y no ha sido mencionado como importante desde el punto de vista pronóstico.

Con el uso de la Citometría de flujo se asegura la adecuada tipificación de más del 95 % de las LLA, con lo cual este método se ha transformado en el más importante dentro del arsenal actual para el diagnóstico de las LLA.

El tratamiento de las LLA está dentro de los programas de terapias anti-cancer más complejos. Múltiples drogas son combinadas en diferentes secuencias de dosis y tiempos para lograr tres objetivos principales, a saber:

  1. Reconstituír la eritropoyesis normal.
  2. Prevenir la emergencia de clones resistentes
  3. Proveer una adecuada profilaxis de sitios “santuario” (SNC – Testículos).
  4. Eliminar la “Enfermedad mínima residual” a través de programas de consolidación y mantenimiento de la remisión inicial.

La concreción de estos puntos ha llevado a la obtención de una tasa de cura o “tasa de sobrevida prolongada” de más del 80 % en niños, transformándose en uno de los más exitosos tratamientos de la oncología moderna.

El programa habitual de tratamiento incluye tres fases distintas:

  • Inducción
  • Intensificación o consolidación
  • Mantenimiento

Si bien los esquemas específicos exceden los alcances de este capítulo, se mencionarán brevemente algunos puntos importantes.

La combinación de antraciclinas, vincristina y esteroides fue la piedra fundamental en el tratamiento de inducción de la LLA. Con este esquema se logra remisión completa inicial en el 70 a 90 % de pacientes. Este esquema de inducción ha sido influenciado positivamente con el agregado de agentes como citarabina, ciclofosfamida, metotrexate y Rituximab que se indican de acuerdo a diferentes subtipos de LLA.

Si bien la L-asparaginasa es un importante agente dentro del arsenal para la LLA pediátrica, su rol en las LLA del adulto no ha sido definido.

El uso de factores estimulantes de colonia (G-CSF), durante esta fase de inducción, ha acelerado la recuperación de la mielosupresión tóxica, con lo cual mejoran los regímenes de tiempos de tratamiento.

La consolidación se basa en una repetición del esquema de inducción, modificado en dosis y tiempos o en un Transplante de Médula Osea.

También es esta fase, se han agregado diferentes agentes de acuerdo a diferentes subtipos que han mejorado el pronóstico y la sobrevida global.

El mantenimiento ha sido el que menos cambios ha experimentado a lo largo del tiempo. La 6-mercaptopurina y metotrexato semanal, combinado con pulso mensuales de corticoides y vincristina continúa siendo la piedra fundamental de esta parte del tratamiento.