Grandes síndromes

Una recopilación de los principales síndromes en la práctica médica.

Julio Libman y Astrid M. Libman

Los feocromocitomas son tumores productores de catecolaminas derivados de células cromafines. Pueden originarse en la médula adrenal o fuera de la misma, en lugares donde existe tejido neural simpático. Prácticamente la gran mayoría se localiza en el abdomen, el 90% de ellos en la médula suprarrenal.

Fisiopatología

Las catecolaminas son sintetizadas en la médula adrenal, en las células cromafines extraadrenales, en el sistema nervioso central y en las terminales nerviosas simpáticas. Embriológicamente, la médula adrenal deriva de células del simpático indiferenciado del ectodermo, las simpatogonias, que dan origen a los cromafinoblastos y a los neuroblastos. Los primeros constituyen los feocromocitos de la médula adrenal y demás órganos cromafines, mientras los últimos forman las células de los ganglios simpáticos. Los feocromocitos, al igual que las otras células cromafínicas toman, por su contenido en adrenalina, un color pardo en presencia del bicromato de potasio, característica que dio origen al nombre de órganos cromafínicos.

La vía biosintética de las catecolaminas comienza a partir del aminoácido tirosina, que proviene de la alimentación y de la síntesis hepática a partir de la fenilalanina. La tirosina es hidroxilada, transformándose en dihidroxifenilalanina (DOPA), que por acción de una descarboxilasa es convertida en dihidroxifeniletilamina (dopamina). Esta da origen a la norepinefrina (NE) o noradrenalina. La conversión de ésta en epinefrina (E) o adrenalina es mediada por una enzima metilante que se encuentra exclusivamente en la médula adrenal y el órgano de Zuckerkandl. Dos sistemas enzimáticos son responsables de la inactivación de las catecolaminas. Las catecolaminas circulantes son metabolizadas por la catecol-O-metiltransferasa (COMT), presente en la mayor parte de los tejidos, lo cual determina la vida media corta de estos compuestos. Los metabolitos derivados de la acción de la COMT son la metanefrina y la normetanefrina, siendo la cuantificación de ambas un índice útil de la producción total de catecolaminas. La monoaminooxidasa (MAO) es una enzima localizada en las terminales nerviosas. Una proporción grande de la NE y la E sintetizadas es desaminada antes de su liberación. Cuando las catecolaminas son metabolizadas por metilación y desaminación, se forma el ácido vainillin mandélico (AVM). Aun cuando su excreción no refleja la actividad fisiológica de las catecolaminas, es un índice aceptable de su síntesis total. Pequeñas cantidades de NE y E son eliminadas sin metabolizar con la orina.

Los efectos adrenérgicos han sido divididos en dos tipos: alfa y beta, mediados a través de distintos receptores, siendo las acciones de las catecolaminas determinadas por su capacidad de unirse a dichos receptores. La NE y la E tienen cada una efectos mixtos alfa y beta, pero la NE es preferentemente un estimulante de los receptores alfa, mientras que la E lo es de los beta. El estímulo de los receptores alfa produce vasoconstricción, relajamiento del músculo liso intestinal, secreción sudorípara, piloerección, midriasis e inhibición de la secreción de insulina. La estimulación de los receptores beta causa vasodilatación y relajamiento de la musculatura lisa intestinal y bronquial; aumenta la contracción y frecuencia cardíacas y estimula la liberación de insulina. Los receptores beta son de dos clases: los receptores beta1que median la mayor parte de las acciones cardiacas, y los beta2 que median la broncodilatación, la glucogenólisis y la relajación del músculo uterino humano.

La hipersecreción de catecolaminas, la proporción relativa de NE y E, y los efectos sobre los receptores alfa y beta de cada una de ellas (capacidad de unirse a los mismos) explican el cuadro clínico del feocromacitoma.

Síntomas y signos

Las manifestaciones clínicas son múltiples y variables. Los síntomas, signos y complicaciones que presentan los pacientes portadores de un feocromocitoma son consecuencia de la excesiva concentración de catecolaminas o de las complicaciones de la hipertensión arterial secundaria a los efectos presores de las mismas. Las expresiones y hallazgos clínicos pueden ser paroxísticos o permanentes.

El síntoma fundamental es la hipertensión arterial. Aproximadamente en la mitad de los adultos y en la casi totalidad de los niños ésta es permanente. En la forma paroxística, los ataques hipertensivos ocurren bruscamente y pueden ser desencadenados por múltiples factores, tales como el cambio de posición, el estrés físico o psíquico, la actividad física, la maniobra de Valsalva y distintos procedimientos quirúrgicos o diagnósticos. Característicamente, los ataques se acompañan de cefalea, taquicardia con palpitaciones, náuseas o vómitos, palidez, temblor, ansiedad, visión borrosa y sensación de muerte inminente. Existe una alta incidencia de hipotensión ortostática, que puede ser atribuida a un defecto en los reflejos simpáticos vasomotores periféricos (bloqueo funcional inducido por niveles excesivos de catecolaminas), o a una hipovolemia como consecuencia de la vasoconstricción crónica. En raras ocasiones un paciente puede presentarse paradójicamente con hipotensión arterial causada por un tumor que produce predominantemente E, que es principalmente un estimulante de los receptores beta productores de vasodilatación.

La cardiomiopatía inducida por las catecolaminas puede manifestarse clínicamente por taquiarritmias, cambios electrocardiográficos no específicos e incluso franca insuficiencia cardíaca. En los pacientes con hipertensión sostenida es posible observar signos de retinopatía similares a los que se encuentran en la hipertensión esencial. Como consecuencia de la inhibición de la secreción de insulina y del estímulo de la glucogenólisis, el 40% de los enfermos desarrollan una diabetes manifiesta o una intolerancia a los hidratos de carbono, que se evidencia en una prueba oral de tolerancia glúcida. Las manifestaciones que deben llevar a investigar la existencia de un feocromocitoma son: hipertensión paroxística o permanente sin causa aparente o que no responde a las medidas terapéuticas adecuadas, hipertensión asociada a síntomas de hipermetabolismo sugestivos de hipertiroidismo (taquicardia, palpitaciones, sudoración, temblor, ansiedad), antecedentes de crisis hipertensivas asociadas a un estrés físico o psíquico, respuesta hipertensiva paradójica a los beta bloqueadores (con predominio del estímulo alfa vasoconstrictor), e historia familiar de feocromocitoma o asociación con adenoma paratiroideo, carcinoma medular de tiroides, neurofibromatosis y/o hábito marfanoide (variedades del síndrome de neoplasias endocrinas múltiples).

Metodología de estudio

Determinación de las metanefrinas urinarias. Es el método más digno de confianza debido al reducido porcentaje de falsos negativos y a que su determinación está menos sujeta a interferencia por drogas y factores dietarios en comparación con los otros parámetros susceptibles de ser evaluados. En general, es conveniente suspender por lo menos por 72 horas y hasta por dos semanas, de ser posible, las drogas hipotensoras y vasoconstrictoras, sedantes, barbitúricos, inhibidores de la MAO, así como evitar el uso de medios de contraste radiológico que contienen metilglucamina, que interfiere con la lectura de laboratorio. Los valores normales están por debajo de 1 mg en orina de 24 horas o de 2 ng/mg de creatinina.

Medición de las catecolaminas urinarias. En condiciones normales no exceden los 100 ug en orina de 24 horas. Cuando la E constituye más del 20% de las catecolaminas totales, es probable que el feocromocitoma esté localizado en la médula adrenal o en el órgano de Zuckerkandl, los únicos órganos donde existe la enzima metilante que trasforma la NE en E. Pueden existir, por acción de diversas sustancias, falsos negativos (reserpina) o falsos positivos (café, té, L-dopa, quinidina, hidralazina, fenotiazinas, aminofilina, etc.) Los valores normales de AVM están por debajo de 6 mg en orina de 24 horas (método cuantitativo de Pisano), debiendo tomarse en consideración una serie de sustancias que pueden dar resultados falsamente positivos o negativos.

Pruebas farmacológicas. Debido a la posibilidad de disponer de métodos para la cuantificación de las catecolaminas y sus metabolitos, las pruebas farmacológicas para el diagnóstico tienen utilidad limitada, por los riesgos involucrados y la elevada incidencia de resultados falsos positivos y negativos.

Tabla 68.1 . Efectos inducidos por la estimulación de los receptores alfa y beta
  Alfa Beta
Lecho vascular Vasoconstricción Vasodilatación
Músculo liso bronquial Sin acción Relajación
Músculo liso intestinal Relajación Relajación
Efecto inotrópico cardíaco Sin acción Positivo (estimulación)
Efecto cronotrópico cardíaco Sin acción Positivo (estimulación)
Sudoración Aumentada Sin acción
Pupilas Midriasis Sin acción
Piloerección Si Sin acción
Secreción de insulina Disminuida Aumentada

La prueba de la clonidina se basa en el hecho de que la liberación normal de catecolaminas mediada a través del sistema nervioso central es supresible con clonidina, un agonista alfa adrenérgico de acción central, mientras que no lo es la producción tumoral autónoma de catecolaminas. Esta prueba es ventajosa en los pacientes hipertensos, dado que tiende a disminuir la presión arterial. Se determinan los niveles plasmáticos de catecolaminas antes y a los 60, 120 y 180 minutos de la administración de 100 a 300 ng de clonidina. En individuos normales se observa una caída de las catecolaminas plasmáticas por debajo de 500 pg/ml.

Diagnóstico por imágenes. Una vez efectuado el diagnóstico por métodos bioquímicos, es necesaria la localización del feocromocitoma, pudiendo ser detectados por resonancia magnética nuclear o tomografía axial computada, así como mediante un centellograma de cuerpo entero con cámara gamma utilizando metaiodobenzilguanidina.