Grandes síndromes

Una recopilación de los principales síndromes en la práctica médica.

Julio Libman y Astrid M. Libman

El síndrome de Cushing es el conjunto de manifestaciones metabólicas y clínicas resultantes del exceso de glucocorticoides endógenos o exógenos.

Fisiopatología

En el ser humano, el principal glucocorticoide es el cortisol o hidrocortisona, producido por las zonas fascicular y reticular de la corteza suprarrenal, a través de una serie de etapas a partir del colesterol. Cada uno de estos pasos es regulado por enzimas (ver fig. 64-1). La síntesis del cortisol es estimulada por la ACTH, polipéptido de 39 aminoácidos producido por la adenohipófisis en respuesta a la hormona hipotalámica liberadora de ACTH. En la secreción de ACTH, y por consiguiente en la de cortisol, se observa un ritmo circadiano, produciéndose un pico en horas de la mañana, seguido por una disminución irregular durante el día hasta alcanzar valores mínimos en el momento de acostarse. El otro factor determinante de la secreción de ACTH está constituido por las concentraciones de cortisol plasmático, estableciéndose un mecanismo de retroalimentación negativa: los niveles altos de cortisol inhiben, mientras que los niveles bajos estimulan la producción de ACTH.

Un adulto normal produce entre 20 y 30 mg de cortisol diarios. Una vez secretado, el 90% del cortisol se une en forma reversible a una  globulina específica, la trascortina. Esta fracción unida a las proteínas es biológicamente inactiva, constituyendo una especie de reservorio circulante, mientras que la fracción libre es la que ejerce las acciones metabólicas. El derivado metabólico más abundante del cortisol es el tetrahidrocortisol, conjugado en el hígado con ácido glucurónico y excretado posteriormente con la orina.

Una vez hidrolizados, los metabolitos se determinan como 17-hidroxicorticosteroides, representando los derivados urinarios más importantes del cortisol. Una fracción del cortisol se excreta como cortisol libre urinario.

Los glucocorticoides tienen acciones fisiológicas amplias. De una forma u otra, prácticamente todas las células del organismo son afectadas por el cortisol, que regula los niveles de actividad enzimática en numerosos tejidos. Se caracteriza por importantes efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, proteínas, grasas, minerales y agua. Las manifestaciones clínicas del hipercortisolismo son proteiformes, y tienen como mecanismo patogénico común la acción catabólica sobre las proteínas, el efecto hiperglucemiante por aumento de la gluconeogénesis hepática y de la resistencia periférica a la acción de la insulina, el efecto de retención de sodio y excretor de potasio a nivel del riñón, y la acción inmunosupresora propia de los glucocorticoides. Desde el punto de vista del laboratorio, la característica básica consiste en la desaparición del ritmo circadiano de la ACTH y por consiguiente del cortisol y de la supresibilidad normal de ambos con dexametasona, excepto en la forma inducida por la administración de corticoides exógenos.

Existen cuatro causas fundamentales del síndrome de Cushing.

Enfermedad de Cushing. Se caracteriza por la excesiva producción de ACTH por parte de la anterohipófisis, que produce una hiperplasia bilateral de la corteza suprarrenal. Constituye el 70% de los casos de síndrome de Cushing espontáneo. En el 90% de los pacientes es posible hallar un microadenoma hipofisario, definido como un adenoma con menos de 10 mm de diámetro. Dado su pequeño tamaño, no es dable esperar, desde el punto de vista clínico, la existencia del llamado síndrome tumoral hipofisario, constituido por cefaleas y alteraciones del campo visual.

Adenoma y carcinoma suprarrenales. Producen cortisol en forma autónoma e independiente del ACTH hipofisario, al cual inhiben, con la consiguiente atrofia del resto del parénquima suprarrenal. La evolución de ambas lesiones es, por supuesto, absolutamente diferente. Constituyen el 15% de los casos de Cushing espontáneo. Una forma poco frecuente de síndrome de Cushing es la hiperplasia nodular bilateral, que puede presentar grados variables de autonomía funcional o de dependencia de la ACTH hipofisaria.

Síndrome de producción ectópica de ACTH. Debido a tumores extrahipofisarios, conduce a una hiperplasia suprarrenal bilateral con hipercortisolismo e inhibición de la ACTH hipofisaria. Aun cuando se han descrito múltiples tumores capaces de producir ACTH, los más frecuentes son los adenocarcinomas bronquiales de células en avena, pancreático, de timo y medular de tiroides. Algunos tumores, como el carcinoide bronquial, pueden producir un péptido similar o idéntico a la hormona hipotalámica liberadora de ACTH, que estimula la producción hipofisaria de dicha hormona. El cuadro clínico de esta variedad de síndrome de Cushing, que constituye cerca del 15% de los Cushing espontáneos observados en la clínica, difiere, como se verá luego, del síndrome clásico.

Síndrome de Cushing yatrogénico. Obedece al empleo excesivo, en dosis y tiempo, de corticoides o ACTH para el tratamiento de diversas enfermedades no endocrinas. En estos casos, y aun cuando los pacientes suelen presentar un cuadro clínico florido de Cushing, existe una inhibición de la secreción de ACTH inducida por los corticoides exógenos, con la consiguiente inhibición y atrofia suprarrenal. Este hecho tiene una enorme importancia clínica puesto que los pacientes son portadores de una insuficiencia suprarrenal latente, lo cual implica la necesidad de suspender los corticoides exógenos en forma lenta y gradual; deben ser considerados como pacientes de alto riesgo ante diversas circunstancias de estrés durante un período de 9 a 12 meses, lapso que tarda en recuperarse la integridad funcional del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Esta constituye, de hecho, la forma más frecuente de Cushing observada en la práctica clínica.

Sígnos y síntomas

El paciente portador de un síndrome de Cushing puede presentarse con una o más de las manifestaciones que se describen a continuación.

Es característica la obesidad centrípeta predominante a nivel de la cara y el tronco, con acúmulos de tejido adiposo en las fosas supraclaviculares y en la región cervicodorsal, constituyendo la llamada giba de búfalo. Esta distribución adiposa particular es atribuible al predominio en el tronco de la acción lipogénica de la insulina sobre la lipolítica de los glucocorticoides, a la inversa de lo que ocurre en las extremidades, a cuya llamativa delgadez contribuye igualmente la atrofia muscular generalizada. La facies es redonda con acúmulos grasos por encima y por debajo de los arcos cigomáticos; los labios, delgados, presentan una característica concavidad hacia abajo, constituyendo la llamada boca de pescado.

La piel es fina, con estrías rojo-vinosas anchas visibles en el tronco y la parte proximal de las extremidades, producidas por la rotura de las fibras elásticas de la dermis. Presenta un tinte rubicundo, determinado por la mayor delgadez que permite la visualización de la red capilar subyacente, y la poliglobulia concomitante, debida a la acción estimulante que los corticoides ejercen sobre la eritropoyesis. La mayor fragilidad capilar hace que se produzcan fácilmente hematomas subcutáneos. La curación de las heridas cutáneas es lenta, con frecuentes infecciones, determinadas por el hecho de que estos pacientes son inmunodeprimidos.

La atrofia muscular contribuye a la delgadez de los miembros y al abdomen prominente con aplanamiento de la zona glútea. Las alteraciones del metabolismo de las proteínas e hidratos de carbono, así como de los electró1itos, manifestadas por un déficit de K, son factores que contribuyen a la astenia e impotencia funcional, que se puede manifestar por la imposibilidad de ponerse de pie estando en cuclillas.

La acción catabólica sobre las proteínas tiene su máxima expresión en la falta de crecimiento de niños portadores de un síndrome de Cushing, a lo que contribuye también, como expresión del mismo mecanismo, la inhibición de la síntesis de somatomedinas. La observación de una estatura elevada en un niño obeso prácticamente excluye la existencia de un síndrome de Cushing.

Los dolores óseos difusos y las fracturas patológicas ocurren con cierta frecuencia, y en tal sentido el dolor dorsolumbar debido a fracturas vertebrales por compresión puede constituir uno de los síntomas de comienzo. Las alteraciones óseas son atribuibles a un cuadro combinado de osteoporosis y osteomalacia, por inhibición de la actividad osteoblástica, acción catabólica sobre las proteínas de la matriz ósea, inhibición de la absorción intestinal de calcio y aumento de su excreción renal. El balance negativo de calcio obedece a alteraciones en el metabolismo de la vitamina D, dado que los corticoides inhiben la 1-hidroxilación de dicha vitamina a nivel renal con la consiguiente disminución de su metabolito activo, el 1,25 – (OH)2 colecalciferol.

La hipertensión arterial es un hallazgo frecuente, probablemente como consecuencia directa del exceso de glucocorticoides. En ocasiones los pacientes pueden presentar hipokalemia y edemas, debidos, quizás, a la excesiva producción concomitante de mineralocorticoides.

Es de observación común la presencia, en pacientes de sexo femenino, de hirsutismo, acné y amenorrea u oligohipomenorrea, manifestación de la excesiva producción de andrógenos.

La alteración en el metabolismo de los hidratos de carbono puede manifestarse por una diabetes clínica o una curva de tolerancia glúcida alterada. Los trastornos de conducta configuran, en ocasiones, una psicosis manifiesta.

Los pacientes con el síndrome de producción ectópica de ACTH presentan manifestaciones diferentes. Debido a la gravedad de la enfermedad de fondo muestran marcada pérdida de peso, astenia desproporcionada al estadio evolutivo de la neoplasia e hiperpigmentación. La astenia se debe en parte a la acentuada hipokalemia, determinada por la excesiva pérdida urinaria de K, inducida por el exceso de corticoides. La pigmentación es causada por la elevada producción de ACTH y péptidos relacionados.

Metodología de estudio

La investigación de un paciente que presenta todas o algunas de las manifestaciones clínicas que hacen pensar en la existencia de un síndrome de Cushing, una vez descartada por el interrogatorio la administración de corticoides exógenos, pasa por dos etapas: en primer lugar, debe establecerse la existencia de un hipercorticalismo; confirmado éste, el segundo paso consiste en determinar la causa del síndrome.

Pruebas que indican la existencia del síndrome de Cushing

Prueba de supresión corta con dexametasona. Se administra por vía oral 1 mg de dexametasona a las 23 horas. En condiciones normales, el cortisol plasmático a las 8 horas del día siguiente está por debajo de 1,8 ug%.

Cortisol libre urinario. Es el mejor parámetro urinario para el diagnóstico del síndrome de Cushing. El límite superior de normalidad es de 100 ug en 24 horas, dependiendo del procedimiento utilizado para su cuantificación.

17-hidroxicorticoides urinarios. Representan básicamente el producto metabólico de los glucocorticoides. Los valores normales varían entre 2,5 y 10 mg en 24 horas, o menos de 7 mg por gramo de creatinina excretado.

Cortisol plasmático (ritmo circadiano). Los valores normales oscilan alrededor de los 20 ug% a la mañana y de los 10 ug% en horas de la tarde.

Prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona. Se procede a recolectar orina de 24 horas para la determinación de 17-hidroxicorticoides, cortisol libre y creatinina antes y al segundo día de la administración de 0,5 mg de dexametasona cada 6 horas. Normalmente los 17-hidroxicorticoides descienden a menos de 2 mgs diarios y el cortisol libre urinario a menos de 10 ug en 24 horas.

Pruebas para determinar la etiología del síndrome de Cushing

Prueba de supresión con dosis altas de dexametasona. Esta prueba es muy útil para diferenciar el Cushing de causa hipotálamo- hipofisaria (donde se mantiene un cierto grado de funcionalidad del mecanismo de retroalimentación negativo), del Cushing producido por tumores suprarrenales (donde la ACTH ya está suprimida) o por producción ectópica de ACTH. El protocolo a seguir es similar al de las pruebas de supresión con dosis bajas de dexametasona, administrando 2 mg en vez de 0,5 mg de dexametasona cada 6 horas. La supresión de los 17-hidroxicorticoides y del cortisol libre urinarios en un 40% o más de los valores basales sugiere enfermedad de Cushing. Los adenomas y carcinomas suprarrenales no lo suprimen. Esto tampoco ocurre en los Cushing debidos a una producción ectópica de ACTH y en el 80% de las hiperplasias nodulares suprarrenales. Los raros casos de “ACTH ectópico” en que se produce supresión se deberían a que el tumor elabora hormona hipotalámica liberadora de ACTH, como ocurre en algunos tumores carcinoides.

Prueba de la metopirona. Es útil para diferenciar la enfermedad de Cushing de los tumores suprarrenales. Esta sustancia bloquea la producci6n de cortisol inhibiendo la 11-alfa-hidroxilasa, enzima que trasforma el 11-desoxicortisol en cortisol. En individuos normales o en pacientes con enfermedad de Cushing que conservan en parte la funcionalidad del sistema de retroalimentación negativa el descenso del cortisol lleva a un aumento de la ACTH, con el consiguiente aumento del 11-desoxicortisol plasmático y los 17OH-corticoides urinarios, que representan los precursores del cortisol. Con la administración de 750 mg cada 4 horas durante 24 horas, se considera normal un incremento de por lo menos el 100% en los 17OH- corticoides urinarios. No se observa respuesta en los tumores suprarrenales autónomos.

ACTH plasmática. Las concentraciones normales basales en horas de la mañana están por debajo de los 100 pg/ml, mientras que a la tarde no sobrepasan los 30 ug/ml. Las concentraciones plasmáticas son muy bajas en los tumores suprarrenales autónomos, “normales” (altas en relación con los valores simultáneos elevados de cortisol plasmático) o discretamente por encima de lo normal en los casos de Cushing de causa hipotalamohipofisaria, y muy elevadas en los casos de producción ectópica de ACTH.

Otros métodos para determinar la etiología del Cushing incluyen la prueba de CRH (hormona hipotalámica liberadora de ACTH) y el cateterismo de los senos petrosos inferiores con medición de ACTH antes y a continuación de la administración de CRH.

Los procedimientos de localización incluyen la RMN de la región hipotálamohipofisaria y la TAC de abdomen. En este sentido es importante recordar que entre un 5 y 8% de individuos normales pueden presentar incidentalomas de hipófisis o adrenales.

Cuando el cuadro clínico y los datos de laboratorio sugieren la presencia de un Cushing ectópico, son necesarios estudios tales como radiografías de tórax que pueden detectar hasta el 50% de las lesiones, o una TAC torácica.