Português 
Español 
English Jose Luis Fedele
A leucemia linfoblástica aguda (LLA) compreende um grupo heterogêneo de doenças linfoides que resultam da proliferação clonal e expansão de linfócitos imaturos na medula óssea, sangue periférico e outros órgãos.
O melhor conhecimento da biologia da LLA tem levado a mudanças na classificação patológica da doença, juntamente com o surgimento de novas terapias adaptadas ao risco de cada grupo.
Nas últimas décadas, os avanços no tratamento levaram a taxas de sobrevida em longo prazo em crianças de cerca de 80%.
Hoje, taxas de apenas 40% podem ser alcançadas em adultos, adaptando-se as estratégias terapêuticas das crianças a estes.
No entanto, com um melhor conhecimento molecular dos subtipos de LLA, o desenvolvimento de novos medicamentos e o conhecimento das diferenças biológicas entre LLA em crianças e adultos, espera-se que a sobrevida em adultos seja comparável à sobrevida pediátrica nos próximos anos. .
Fisiopatologia
ALL tem uma incidência global de 1 a 1,5 por 100.000 pessoas / ano com patente de distribuição bimodal.
Tem um claro pico de incidência aos 4 a 5 anos de vida, com uma incidência nesta idade de 4 a 5 por 100.000 / pessoa / ano; seguido por um segundo pico mais gradual aos 50 anos, com uma incidência estimada de 2 por 100.000 pessoas / ano.
ALL é a leucemia mais comum na infância, representando aproximadamente 80% das leucemias agudas nesta fase da vida; sendo apenas 20% da Leucemia Aguda em adultos.
ALL é relativamente raro no final da infância, adolescência e adultos jovens.
As causas da LLA na maioria dos pacientes permanecem desconhecidas.
Uma alta incidência de LLA foi observada em gêmeos monozigóticos e dizigóticos de pacientes com LLA, refletindo uma possível predisposição genética.
Pacientes com síndrome de Down, síndrome de Klinefelter e doenças relacionadas à fragilidade cromossômica excessiva, como anemia de Fanconi, síndrome de Bloom e ataxia telangiectática, também apresentam maior risco de LLA.
Estudos recentes têm implicado um efeito protetor do polimorfismo do gene da metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR) em bebês e adultos para LLA, apontando mais uma vez para a suscetibilidade genética como parte da etiologia da LLA.
Dados recentes indicam que as translocações mais comuns de genes pré-leucêmicos ocorrem na vida intrauterina, durante a hematopoiese fetal, com eventos genéticos secundários que ocorrem mais tarde na vida pós-natal, levando então ao desenvolvimento do quadro clínico.
Outros fatores, como infecções, foram relatados como etiológicos na patogênese da LLA.
Associações com o Vírus Linfotrópico Humano T (HTLV-1), Vírus Epstein-Baar, HIV, Vírus Varicela e Influenza têm sido sugeridas na patogênese dos processos linfoproliferativos B e T.
Sintomas e sinais
A apresentação clínica mais comum da LLA é inespecífica.
Os sintomas refletem a falha da função espinhal e / ou outros órgãos devido à infiltração de explosão.
Normalmente, o aparecimento dos sintomas se manifesta de forma gradual ou subaguda, ao longo de vários dias ou semanas.
Dispneia, astenia, anorexia, tontura e infecções recorrentes são comuns na apresentação. Podem ocorrer sintomas B (febre - suores noturnos - perda de peso).
Os sintomas associados à hiperleucocitose são raros na LLA, ao contrário do que ocorre na LMA. Os sintomas relacionados ao SNC são comuns em alguns subtipos de LLA (LLA madura de células B) e estão relacionados à infiltração meníngea com paralisia de nervo craniano ou síndrome meníngea, mas globalmente são observados em apenas 5 a 8% dos pacientes.
Também associada a LLA de células B maduras, podem ser observadas massas abdominais e / ou síndrome de lise tumoral espontânea.
No exame físico, é comum encontrar palidez, petéquias ou hematomas.
Linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia, raramente sintomáticas, são observadas em apenas 20% dos pacientes. Quando presentes, eles se orientam fortemente para um subtipo de células B ou T maduras.
A presença de lesões ósseas líticas e hipercalcemia são sugestivas de linfoma T / leucemia em adultos.
No laboratório inicial é comum observar anemia com níveis de hemoglobina menores que 10 g / dl em mais de 80% dos pacientes, penia plaquetária moderada e leucocitose com linfocitose. Em 50% dos pacientes, a contagem inicial de leucócitos é superior a 20.000 mm3 e em 15 a 20% há níveis superiores a 100.000 mm3.
Destacam-se as elevações quase constantes da lactodesidrogenase sérica e do ácido úrico.
Metodologia de estudo
Para o diagnóstico de LLA, é importante obter uma história médica cuidadosa, exame físico e exploração do sangue periférico e principalmente da medula óssea.
Os achados morfológicos, a imunomarcação por citometria de fluxo e a identificação de anormalidades citogenéticas em amostras de sangue periférico e medula óssea, constituem hoje uma ferramenta incontornável para a correta caracterização e tipagem dos diferentes subtipos de LLA.
Esfregaços de aspirado mostram aumento da celularidade com substituição de grande parte da medula por células blásticas.
Simultaneamente ao estudo direto do sangue e da medula óssea, devem ser iniciados estudos de imagem (radiografia de tórax, ultrassonografia, tomografia axial computadorizada, etc.), exame do líquido cefalorraquidiano, laboratório analítico completo, com avaliação da função renal. fígado, coagulação, íons e ácido úrico; bem como culturas de bactérias, fungos e estudos de afecções virais, especialmente se o paciente estiver febril no momento da apresentação.
O diagnóstico diferencial deve ser estabelecido com outras doenças onco-hematológicas e não onco-hematológicas.
Doenças como púrpura trombocitopênica idiomática, mononucleose infecciosa, anemia aplástica e artrite crônica juvenil devem ser excluídas.
O neuroblastoma, às vezes, pode produzir uma invasão maciça da medula óssea e ser confundido com LLA em casos pediátricos.
Em alguns casos pediátricos, a infiltração blástica medular é frequentemente precedida por pancitopenia periférica e hipoplasia medular transitória e confunde o médico. Nestes casos, a punção repetida em intervalos curtos e em locais diferentes pode ajudar a esclarecer o diagnóstico.
Todas essas últimas situações, problemáticas no passado, são resolvidas com relativa facilidade hoje, graças à contribuição da imunocoloração e estudos citogenéticos.
Em relação à classificação de LLA, o Grupo Cooperativo Franco-Americano-Britânico (FAB) distingue 3 subtipos de LLA (L1 - L2 - L3), com base em critérios morfológicos (tamanho da célula, presença de nucléolo, basofilia, vacuolização, etc.).
Atualmente, a distinção entre esses três subtipos carece de relevância prognóstica, por isso está sendo praticamente abandonada e substituída por uma nova, proposta pela Organização Mundial da Saúde (OMS) que inclui critérios imunológicos e alterações moleculares.
Assim, com o imunofenótipo, eles podem ser divididos em LLA pré-pré-B, LLA pré-B, LLA comum e LLA de célula B madura, dentro de células B e LLA pré-T, e LLA de célula T madura, para o grupo de neoplasias de células T.
A co-expressão de marcadores de mais de uma linhagem é observada em 15 a 50% da LLA adulta e 5 a 35% na LLA pediátrica, e não foi mencionada como importante do ponto de vista prognóstico.
Com o uso da citometria de fluxo, é garantida a tipagem adequada de mais de 95% da LLA, com o que esse método se tornou o mais importante no arsenal atual para o diagnóstico da LLA.
O tratamento da LLA é um dos programas de terapia anticâncer mais complexos. Vários medicamentos são combinados em diferentes sequências de doses e tempos para atingir três objetivos principais, a saber:
- Reconstitua a eritropoiese normal.
- Previna o surgimento de clones resistentes
- Fornecer profilaxia adequada de locais “santuários” (CNS - Testículos).
- Elimine a "doença residual mínima" por meio de programas de consolidação e manutenção para remissão inicial.
A constatação desses pontos levou à obtenção de uma taxa de cura ou "taxa de sobrevivência prolongada" de mais de 80% em crianças, tornando-se um dos tratamentos de maior sucesso na oncologia moderna.
O programa de tratamento usual inclui três fases distintas:
- Indução
- Intensificação ou consolidação
- Manutenção
Embora esquemas específicos estejam além do escopo deste capítulo, alguns pontos importantes serão brevemente mencionados.
A combinação de antraciclinas, vincristina e esteróides foi a pedra angular no tratamento de indução da LLA. Com esse esquema, a remissão completa inicial é alcançada em 70% a 90% dos pacientes. Esse esquema de indução foi influenciado positivamente pela adição de agentes como citarabina, ciclofosfamida, metotrexato e rituximabe, indicados de acordo com os diferentes subtipos de LLA.
Embora a L-asparaginase seja um agente importante no arsenal da LLA pediátrica, seu papel na LLA do adulto ainda não foi definido.
O uso de fatores estimuladores de colônias (G-CSF), durante esta fase de indução, acelerou a recuperação da mielossupressão tóxica, melhorando assim os regimes de tempo de tratamento.
A consolidação é baseada na repetição do esquema de indução, modificado em doses e tempos ou em um Transplante de Medula Óssea.
Também nesta fase, diferentes agentes foram adicionados de acordo com diferentes subtipos que melhoraram o prognóstico e a sobrevida global.
A manutenção foi a que menos sofreu alterações ao longo do tempo. 6-mercaptopurina e metotrexato semanais, combinados com pulsos mensais de corticosteroides e vincristina continuam a ser a pedra angular desta parte do tratamento.